În martie 2005, în cadrul alegerilor parlamentare a fost ales deputat în Parlamentul Republicii Moldova pe listele Partidului Comuniștilor. Tot în parlamentul RM a fost ales în funcția de președinte al Comisiei pentru politică externă și integrare europeană.

Din 12 mai până la 28 august 2009 Grigore Petrenco a deținut funcția de vicepreședinte al Parlamentului al Republicii Moldova. În  2014, Petrenco, alături de Marc Tkaciuk și Iurie Muntean au fost excluși din Comitetul Executiv al Partidului Comuniștilor.

Tot atunci s-a iscat un conflict între liderul PCRM Vladimir Voronin și Petrenco, cel din urmă acuzându-l pe Voronin de minciună și trădare și i-a cerut să nu-și mai înainteze candidatura sa la funcția de președinte PCRM, Petrenco declarând că este gata să-și propună propria candidatură pentru funcția de președinte al partidului. În octombrie 2014 Petrenco a fost exclus din PCRM, fiind acuzat că a încălcat statul formațiunii.

La alegerile parlamentare din 30 noiembrie 2014, Grigore Petrenco a aderat la Partidul Patria care îl avea în frunte pe controversatul om de afaceri Renato Usatîi, dar cu două zile înainte de alegeri partidul a fost exclus din cursa electorală.

La 10 aprilie 2015, Grigore Petrenco a aderat la partidul Casa Noastră — Moldova, totodată fiind ales în calitate de președinte al partidului. În mai 2015 Grigore Petrenco s-a înscris în cursa pentru funcția de primar al municipiului Chișinău din partea Partidului Casa Noastră — Moldova  acumulând la alegerile din 14 iunie 2015, 0,21% din voturi.

Grigore Petrenco și Antifa

În presă se vehicula faptul că Grigore Petrenco ar fi creat o mişcare extremistă foarte periculoasă „Antifa” care plănuia să organizeze acțiuni cu caracter violent și antistatal.

Potrivit unor surse citate de Timpul.md, membrii „Antifa" urmau sa organizeze un "Maidan sângeros" la Chișinău. În urma perchezițiilor la domiciliul unor membri ai grupării, au fost depistate pistoale cu surdină, lansatoare de grenade, grenade, uniforme militare. Au fost depistați lei moldovenești și ruble rusești. Suspecții aveau pregătite telefoane mobile noi, carduri SIM, au fost găsite planurile de acces în mai multe instituții publice, inclusiv ale Comisiei Electorale Centrale și televiziunii publice de stat.

În acele momente Petrenco se afla la Moscova și declara că a devenit victimă a unui atac mediatic, ceea ce, în opinia sa, „demonstrează frica regimului național-oligarhic”.

La 6 septembrie 2015,  Grigore Petrenco împreună cu un grup de persoane sub conducerea sa, au organizat un protest în fața sediului Procuraturii Generale. Acțiunea s-a soldat cu violențe, 6 politiști fiind răniți, iar 5 persoane au fost reținute.

Protestatarii ceruseră demisia procurorului general și ar fi vrut să intre cu forța în clădirea procuraturii și să-și instaleze corturi în fața acesteia.

La 15 septembrie, Grigore Petrenco a fost condamnat la 30 de zile de detenție, mandatul de arest fiind prelungit până 22 februarie când a fost plasat în arest la domiciliu în urma unor garanţii depuse de fracţiunea parlamentară a Partidului Socialiștilor. Socialiştii au cerut şi eliberarea definitivă a membrilor grupului Petrenco. Ajutorul din partea lui Dodon pentru Petrenco a venit chiar dacă după plecarea sa din Partidul Comuniştilor, la sfârşitul lui 2011, Petrenco l-a criticat dur.

La 26 aprilie, anul curent, magistraţii judecătoriei sectorului Râşcani al Capitalei au decis eliberarea lui Petrenco de sub arest la domiciliu, însă acesta a rămas sub control judiciar, având interdicţia de a părăsi localitatea unde îşi are domiciliul.